雙胞胎的兩種人生
莎拉與馬拉拉出生在印度的貧民區，她們因為是私生女而遭到母親遺棄，於是收容在基督教會的孤兒院裡。後來由一對膝下無子而想領養孩子的富有英國夫婦，分別在莎拉出生後三個月以及馬拉拉五歲時收養她們，並帶回英國撫養。
姊姊莎拉：0歲起就在英國長大
收養莎拉的英國夫婦是虔誠的基督徒，在她身上盡心盡力。從零歲起就在英國生活的莎拉，不僅說得一口流利英語，更因為發揮了印度人優異的數理能力，以第一名成績自劍橋大學畢業。
大學畢業後，莎拉在一間跨國證券公司工作，她在這裡也能一展長才而平步青雲，前途一片榮景。然而，就在她忙著為一場重要業務準備簡報時，身體卻突然在幾個星期裡出了狀況。
一開始的症狀是發燒與咽喉痛，莎拉以為自己只是感冒而不以為意。但是後來手腳都出現像被動物咬過的皮疹，手指關節也變得腫脹，接著是發燒與疲憊乏力。替她看診的家庭醫師覺得「不太對勁」，於是介紹她去綜合醫院。經過醫院的專科醫師診斷，莎拉才知道自己罹患的是聽都沒聽過的疾病——全身性紅斑狼瘡（SLE）。
妹妹馬拉拉：5歲前都在印度
我們不清楚那對英國夫婦為什麼當年沒有在莎拉三個月大的時候，一併收養她的同卵雙胞胎妹妹馬拉拉，馬拉拉因此在印度的孤兒院待到五歲。命運多舛的馬拉拉，在三歲時感染瘧疾。她持續發高燒超過一星期，後來併發腦病變而留下後遺症，語言能力及左手因此有些障礙。
馬拉拉五歲時，莎拉的養父母也收養了她，並帶她移居英國。由於五歲才到英國生活，馬拉拉在學校學習語言時吃了不少苦頭。再加上腦病變的後遺症造成左手及語言能力障礙，她在學校不僅被欺負，成績也並不出色。
因為這些緣故，馬拉拉高中畢業後沒有唸大學，而是在鄰近的印度餐廳工作。她在那裡遇見了未來的丈夫，他是同樣來自印度的第二代移民，於是兩人年紀輕輕便結了婚，並誕下四名孩子。
莎拉原本是事業有成的女強人，由於SLE發病，使她經歷了一段艱難的時期。不過，當她接受治療並恢復健康，便回到原來的公司繼續衝刺事業。
至於馬拉拉，雖然不是大富大貴，但她和丈夫與四名孩子過著簡樸幸福的家庭生活，終其一生都沒有罹患SLE。
基因幾乎相同，為何命運截然不同？
莎拉與馬拉拉是同卵雙胞胎，兩人的基因幾乎完全相同，但是莎拉罹患了SLE，馬拉拉並未發病，兩者間的差異到底從何而來？
事實上，基因幾乎完全相同的同卵雙胞胎，罹患同一種自體免疫疾病的機率，通常約為30～40％。換句話說，遺傳因素雖然會使人容易罹患自體免疫疾病，但是單憑基因並不能決定一切。既然如此，究竟還有哪些因素決定自體免疫疾病是否發病？
答案是「環境」。就算擁有自體免疫疾病的風險基因，將來是否會罹患自體免疫疾病仍取決於成長環境。
那麼，莎拉與馬拉拉的成長環境有何不同？兩姊妹的差別在於莎拉三個月大時就被英國養父母收養，而馬拉拉直到五歲才跟他們一起生活。除此之外，馬拉拉三歲時感染過瘧疾。這些因素對兩姊妹的免疫系統有什麼影響？
接下來，我想從「衛生假說」的觀點來思考，為何莎拉與馬拉拉在自體免疫疾病發病與否這方面會有不同的命運。
什麼是衛生假說？
「衛生假說」是大衛．斯特羅恩（David Strachan）博士在1989年提出的概念，其認為「童年時若是在衛生條件較差的環境中成長，可避免長大後引發過敏或自體免疫疾病」。這項假說最初是針對過敏疾病提出的，不久後即擴展到與過敏同樣是由免疫系統過度活躍所引起的自體免疫疾病。「衛生假說」常用來解釋近年來傳染病減少與自體免疫疾病增加之間的反比關係。
傳染病逐漸減少、自體免疫疾病不斷增加
人類長久以來，在與傳染病的抗爭中束手無策。世界各地的文化中，均留下了祈禱瘟疫退散的記載，或者人們不敵瘟疫無奈接受命運的故事。
然而，距今約200年前，人類與傳染病的關係發生了重大改變——1796年愛德華．金納（Edward Jenner）發明天花疫苗，1928年亞歷山大．佛萊明（Alexander Fleming）發現抗生素。因為接種疫苗，1980年天花被宣布從世上滅絕；因為發現抗生素，從前被視為致命疾病的肺炎等細菌感染症，如今已是能夠治癒的疾病。
事實上，如圖表所示，自1950年代以降的數十年間，麻疹與豬頭皮（流行性腮腺炎）、A型肝炎、結核病等傳染病的發生率，整體來看下降趨勢十分明顯。
但是另一方面，有些疾病反而在傳染病減少之際不斷增加，例如多發性硬化症、克隆氏症、第一型糖尿病等自體免疫疾病，以及支氣管性氣喘等過敏疾病。這些疾病都是在1950年代以後遽增。
這兩者之間究竟有何關聯？
在地圖上「互補」
從地圖來看，傳染病肆虐地區與自體免疫疾病好發地區也具有互補關係。非洲、南美、南亞等地，是結核病、A型肝炎、由沙門氏桿菌（Salmonella）以及大腸桿菌等細菌引起的傳染性腸胃炎的肆虐地區；另一方面，西歐、北歐、美國和加拿大等地幾乎不見這些傳染病的蹤跡，但是罹患多發性硬化症與第一型糖尿病等疾病的機率非常高。
將傳染病肆虐地區與自體免疫疾病好發地區相重疊，會發現這兩類地區就像拼圖一樣完美契合。也就是說，先進國家的傳染病已經減少，而這些地區裡的自體免疫疾病卻不斷增加。
是因為生活在各個地區的人們存在種族或基因上的差異嗎？斯特羅恩博士指出，這可能不是基因差異所導致，而是改善衛生條件以減少傳染病發生的「環境變化」所造成。
老么VS老大，老么不容易罹患過敏疾病
斯特羅恩博士曾對1958年出生的17,000名兒童展開長達23年的追蹤研究，結果發現一起生活的兄弟姊妹人數愈多——尤其是哥哥姊姊愈多的兒童——將來罹患花粉症或支氣管性氣喘等過敏疾病的機率就愈低（也就是老么較不容易罹患過敏）。後續追蹤了52個國家共50萬名兒童，同樣證實了這一點。
再者，有養寵物的人，特別是養狗的人，罹患過敏疾病的機率也較低。此外，生長在農家的兒童，或者小時候曾在農場住過的兒童較不容易罹患過敏疾病。陸續有報告指出，小時候若是用過廣效抗生素（Broad-spectrum antibiotic，具有廣範圍殺菌效果的抗生素），將來較容易罹患過敏疾病。
後來根據這項觀點，將研究範圍擴大到與過敏疾病同樣由於免疫系統失控所引發的自體免疫疾病，也得到相同的結果。也就是說，兄弟姊妹人數少的兒童，尤其是第一個出生的孩子，不僅容易罹患支氣管性氣喘等過敏疾病，第一型糖尿病與多發性硬化症等自體免疫疾病的發病機率也較高。
東德VS西德，東德人不容易罹患過敏疾病
1989年柏林圍牆倒下，也揭露了一些耐人尋味的發現。柏林圍牆倒下前，西德的經濟狀況比東德好，西德人的居住環境也比東德人乾淨許多。此外，東德由於燃燒煤炭等因素，造成的空氣污染問題遠比西德嚴重。然而，東德、西德兩地人民相比，住在西德的人更容易罹患支氣管性氣喘等過敏疾病。
柏林圍牆倒下後，隔年東西德統一，東德的衛生環境因此大幅改善。不過，隨著藩籬不再，東德人罹患異位性皮膚炎或支氣管性氣喘等過敏疾病的案例愈來愈多。過敏疾病的發病機率也因東德人的出生年份而有極大差異。柏林圍牆倒下之際，三歲以上的東德人罹患過敏的案例並沒有增加，但是圍牆倒下後才在東德出生的人之中，罹患過敏疾病的卻不少。
芬蘭的卡累利阿VS俄羅斯的卡累利阿
跨越芬蘭東南方至俄羅斯西北方，有一片美麗的森林及湖泊景致，稱為卡累利阿（Karelia）。卡累利阿可謂芬蘭人的心靈故鄉，作曲家尚．西貝流士（Jean Sibelius）以及眾多芬蘭藝術家都曾以此地為題材創作作品。這片區域自中世紀以來，便是瑞典王國與俄羅斯帝國爭奪霸權之地，如今西部在芬蘭獨立後屬於芬蘭，東部則屬於俄羅斯聯邦的卡累利阿共和國。
從遺傳學的角度來看，分別住在卡累利阿的芬蘭屬地與俄羅斯屬地的居民屬於同一個民族，不過，兩地的生活環境卻大相逕庭。芬蘭屬地的卡累利阿，當地人過著衛生條件較佳的都市生活；另一方面，俄羅斯屬地的卡累利阿以農業為主，衛生條件遠不如芬蘭屬地。
然而，若是從自體免疫疾病之一的第一型糖尿病得病機率來看，芬蘭屬地的卡累利阿居民竟然比俄羅斯屬地的卡累利阿居民高出六倍左右。
搬到不同國家住，也會影響過敏機率
此外，針對移民的研究也有了重大發現。一般認為，印度、巴基斯坦、東南亞等衛生條件較差的國家，第一型糖尿病的發病風險較低。但是當這些國家的人民移居美國、歐洲等衛生條件良好的國家時，第一代移民罹患第一型糖尿病或多發性硬化症的風險約高出三倍。
除此之外，透過研究也得知，移居時的年齡也會影響發病機率。換句話說，在某個年齡之前移居（五歲之前移居容易罹患支氣管性氣喘，十五歲之前移居容易罹患多發性硬化症），較容易罹患過敏疾病或自體免疫疾病。
根據上述研究，自體免疫疾病或過敏疾病發病與否，不僅取決於遺傳傾向（genetic predisposition），也與環境息息相關。再者，決定這些移民是否會罹患自體免疫疾病的，還有年齡這扇「機會之窗」（window of opportunity）。
換句話說，嬰幼兒時期在衛生條件較差的環境中成長，對於降低自體免疫疾病或過敏疾病的發病機率似乎具有終生效果。
瘧疾消失如何改變薩丁尼亞島
對於薩丁尼亞島的研究，再次獲得了耐人尋味的成果。
如前面所提到的，座落於地中海的薩丁尼亞島，直到1950年仍飽受瘧疾威脅，因此成了地中海型貧血（thalassemia）等與瘧疾有關的遺傳性疾病的好發地區。
不過，自1950年消滅瘧疾後，這座小島上罹患多發性硬化症、第一型糖尿病或SLE等自體免疫疾病的案例愈來愈多。所以這座義大利小島成立了免疫疾病研究中心，著手進行第二章所提到的有關自體免疫疾病的基因研究。
▲1949年，薩丁尼亞島為消滅瘧疾採取的各種措施。
換句話說，這座小島是經過瘧疾天擇的結果。我們可以親眼目睹，消滅瘧疾所造成的環境變化如何影響薩丁尼亞島。
研究認為，薩丁尼亞島上的居民為了抵抗瘧疾感染，因而傳承了可能罹患自體免疫疾病的風險基因。在瘧疾流行期間，這種風險基因並不會導致自體免疫疾病的案例明顯增加，但是隨著瘧疾消滅，自體免疫疾病的案例就會陸續浮現。
也就是說，感染瘧疾促進了自體免疫疾病風險基因的天擇，同時也具有預防自體免疫疾病的效果。
曾感染瘧疾的人不容易罹患SLE
第一部為各位說明了歷經數代的瘧疾感染會經由天擇留下瘧疾抗性基因，而這種基因可能會增加SLE的發病風險。但另一方面，具有瘧疾抗性基因的人若是在小時候感染瘧疾，長大後便不容易引發SLE。
早在1970年代的動物實驗研究報告即指出，讓SLE實驗鼠感染瘧疾，不容易引發SLE。
NZB/W-F1實驗鼠是由兩種帶有自體免疫疾病風險基因的實驗鼠（NZB小鼠與NZW小鼠）交配產下的後代（F1品種），SLE的發病機率高達97％，出生後約六至八個月即出現抗核抗體，同時併發腎臟炎。這批實驗鼠在11個月大時幾乎都會死亡，不過，若是讓實驗鼠在一個月大時感染瘧疾，不僅不會出現抗核抗體與腎臟炎，所有實驗鼠在11個月大時依然存活。
流行病學的研究資料也支持這項結論。前面提到了來自非洲或南美等瘧疾流行地區的人，由於透過天擇傳承了SLE的風險基因，因此比歐洲人更容易罹患SLE，也很容易惡化成重症。然而，這種情況僅限於住在歐洲或美國的非裔族群，住在非洲的非洲人反而甚少罹患SLE等自體免疫疾病。
抗性基因與傳染病的微妙關係
如第一部所提到的，當一個族群數代以來都受到嚴重傳染病侵襲，經由天擇傳承下來的傳染病抗性基因有可能增加罹患自體免疫疾病的風險。不過，繼承抗性基因的人，若是在幼年時期遭到宿敵傳染病感染，本身帶有的抗性基因不僅會幫助他們戰勝傳染病，罹患自體免疫疾病的風險也會消失於無形。
抗性基因與傳染病之間的關係就是如此不可思議，我們人類的免疫系統便是透過保持微妙的平衡，適應著傳染病環伺的世界。
本文摘自橋本求著作《免疫學夜話：身體為什麼會自我攻擊？從基因、環境和演化，漫談人類免疫學與自體免疫疾病能教會我們的事》，繁體中文版由臉譜出版。欲購買的小隊員歡迎透過以下連結前往購買：
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